La prueba de principio estudio da un paso hacia la medicina de precisión para la pérdida auditiva genética. El uso de la terapia génica, los investigadores han restaurado audición en ratones con una forma genética de la sordera. Más de 70 genes diferentes son conocidos por causar sordera cuando es mutado.
Los científicos se centraron en un gen llamado TMC1 porque es una causa común de sordera genética, que representan del 4 al 8 por ciento de los casos, y codifica una proteína que juega un papel central en la audición, ayudando a convertir el sonido en señales eléctricas que viajan al cerebro.
El uso de la terapia génica, los investigadores del Hospital Infantil de Boston y la Escuela Médica de Harvard han restaurado audición en ratones con una forma genética de la sordera.
"Nuestro protocolo de terapia génica aún no está listo para los ensayos clínicos, tenemos que ajustar un poco más, pero en un futuro no muy lejano pensamos que podría ser desarrollado para su uso terapéutico en seres humanos", dice Jeffrey Holt, PhD, un científico en el Departamento de Otorrinolaringología y FM Kirby de Neurobiología Infantil Center en Boston y profesor asociado de otorrinolaringología en la Escuela de Medicina de Harvard.
Más de 70 genes diferentes son conocidos por causar sordera cuando es mutado. Jeffrey Holt, con el primer autor Charles Askew y sus colegas de la Escuela Politécnica Federal de Lausana, en Suiza, se centraron en un gen llamado TMC1. Eligieron TMC1 porque es una causa común de sordera genética, que representan el 4 al 8 por ciento de los casos, y codifica una proteína que juega un papel central en la audición, ayudando a convertir el sonido en señales eléctricas que viajan al cerebro.
Los investigadores han probado la terapia génica en dos tipos de ratones mutantes. Un tipo tenía el gen TMC1 completamente eliminado, y es un buen modelo para las mutaciones TMC1 recesivos en los seres humanos: Los niños con dos copias mutantes de TMC1 tienen pérdida auditiva profunda desde una edad muy temprana, por lo general alrededor de 2 años.
El otro tipo de ratón, llamado Beethoven, tiene una mutación específica TMC1, un cambio en un solo aminoácido, y es un buen modelo para la forma dominante de la sordera relacionada con TMC1. De esta forma, menos común que la forma recesiva, una sola copia de la mutación hace que los niños vayan poco a poco perdiendo la audición a la edad de 10 a 15 años.
Para entregar el gen sano, el equipo insertó en un virus diseñado llamado virus adeno-asociado 1, o AAV1, junto con un promotor, una secuencia genética que convierte el gen sólo en ciertas células sensoriales del oído interno conocidos como células ciliadas. Después inyectaron el gen AAV1-cojinete en el oído interno, con estos resultados:
➢En el modelo de sordera recesiva, la terapia génica con TMC1 restauró la capacidad de las células ciliadas sensoriales para responder al sonido - al producir una corriente eléctrica medible - y la actividad también es restaurada en la porción auditiva del tronco cerebral.
➢Lo más importante es que los ratones sordos recuperaron su capacidad de oír. Para probar la audición, los investigadores colocaron a los ratones en una "caja de sobresalto" y sonaron tonos abruptos, fuertes. "Los ratones con mutaciones TMC1 que acababan de entrar allí, pero con la terapia génica, empiezaron a saltar tan alto como un ratón normal", dice Holt. (La fuerza de su salto se midió por una placa en el suelo debajo de ellos, era detectable en los sonidos que comienzan alrededor de 80 decibelios.)
➢En el modelo de la sordera dominante, la terapia génica con un gen relacionado, TMC2, tuvo éxito en el nivel celular y el cerebro, y un éxito parcial en la restauración de audiencia real en la prueba de sobresalto.
Los ensayos clínicos en el horizonte
AAV1 se considera seguro como un vector viral y ya está en uso en los ensayos de terapia génica humanos para la ceguera, enfermedades del corazón, distrofia muscular y otras condiciones. Los investigadores examinaron los distintos tipos de AAV y varios tipos de promotores para elegir la combinación de mejores prestaciones.
Planean para optimizar aún más su protocolo y seguir con sus ratones que están siendo tratados para ver si retienen la audición por más de los dos meses ya observados. En última instancia, Holt espera asociarse con los médicos en Boston Children del Departamento de Otorrinolaringología y en otros lugares para comenzar los ensayos clínicos de terapia génica TMC1 dentro de 5 a 10 años.
Las terapias actuales para la pérdida auditiva profunda, como la causada por la forma recesiva de TMC1 son ayudas, que a menudo no funcionan muy bien en los implantes cocleares", dice Margaret Kenna, MD, MPH, especialista en pérdida auditiva genética en Boston Hospital de Niños que esté familiarizado con la obra."Los implantes cocleares son buenos, pero su audición es mejor en términos de gama de frecuencias, los matices para escuchar voces, la música y el ruido de fondo, y averiguar de qué dirección viene el sonido. Cualquier cosa que pueda estabilizar o mejorar la audición nativo en una edad temprana es muy emocionante y daría un gran impulso a la capacidad del niño para aprender y utilizar el lenguaje hablado".
Holt cree que otras formas de sordera genética también pueden ser susceptibles a la misma estrategia de terapia génica. En general la pérdida auditiva severa a profunda en ambos oídos afecta de 1 a 3 por cada 1.000 nacidos vivos. "Puedo imaginar pacientes con sordera tener su genoma secuenciado y un traje de tratamiento de medicina de precisión inyectado en el oído para restaurar la audición", dice Holt.
Transductores de sonido:
Cómo funciona TMC El equipo de Holt mostró en 2013 que TMC1 y la TMC2 proteína relacionada son críticos para la audiencia, poniendo fin a una búsqueda rigurosa de 30 años por los científicos. Las células ciliadas sensoriales en el oído interno contienen diminutas proyecciones llamadas microvellosidades, cada uno con un canal en su punta formada por proteínas TMC1 y TMC2.
Cuando las ondas sonoras se lavan sobre las microvellosidades, se menean y la estimulación mecánica hace que el canal se abra. Esto permite que el calcio entre en la célula, lo que genera una señal eléctrica que viaja al cerebro y en última instancia se traduce en audición.
Aunque el canal se compone de cualquiera de TMC1 o TMC2, una mutación en el gen TMC1 es suficiente para causar sordera. Sin embargo, el estudio de Holt también mostró que la terapia génica con TMC2 podría compensar por la pérdida de un gen funcional TMC1, la restauración de audición en el modelo de sordera recesiva y parcial de la audición en el modelo de la sordera dominante.
"Este es un gran ejemplo de cómo la ciencia básica puede conducir a terapias clínicas", dice Holt."Las implicaciones de la terapia génica exitosa son profundas, y estamos encantados de estar asociados con este programa de estudios", dice Ernesto Bertarelli, co-presidente de la Fundación Bertarelli, el financiador principal de la investigación.
"Estos resultados marcan un momento decisivo en la forma de entender, y en última instancia pueden desafiar, la carga de la sordera en los seres humanos. Los resultados son testimonio de la inmensa dedicación del equipo de investigación y su compromiso de acercar la ciencia mejor en su clase, cada vez más cerca a la aplicación en el mundo real ".
Fuente: sciencedaily.com Publicado: 08 de julio de 2015
