En Francia, uno de cada 700 niños nace con una pérdida auditiva severa o profunda, y uno de cada 1.000 pierde su sentido de la audición antes de la edad adulta. En los últimos 20 años, los científicos han realizado notables progresos en el desciframiento de los orígenes genéticos de la pérdida auditiva congénita hereditaria, que suele ser causada por disfunción del oído interno.
El oído interno comprende el órgano auditivo o la cóclea, junto con los cinco órganos del equilibrio (el sacculo, el utrículo y los tres canales semicirculares), que contienen las células sensoriales, o células capilares, que detectan las vibraciones mecánicas y las convierten en señales eléctricas.
Hasta la fecha, las mutaciones en más de 100 genes se han asociado con defectos del oído interno, y se estima que las mutaciones en más de 100 genes pueden causar formas genéticas de sordera. Las diversas formas hereditarias de pérdida auditiva incluyen el síndrome de Usher tipo 1 (USH1), una forma clínica particularmente severa de sordo-ceguera, y específicamente la forma genética USH1G.
Los pacientes de USH1G son profundamente sordos y no tienen función de equilibrio al nacer, y sufren posteriormente de pérdida de visión de inicio prepuberal que conduce a la ceguera. El síndrome USH1G se debe a mutaciones en el gen que codifica la proteína sans, que es esencial para la cohesión del haz de pelo de las células ciliadas del oído interno.
Los pacientes con pérdida auditiva y disfunción del equilibrio están actualmente equipados con prótesis auditivas y pueden recibir terapia de rehabilitación de equilibrio, pero los resultados son variables. Una alternativa posible para tratar tales defectos hereditarios del oído interno es la terapia génica.
Este enfoque implica la transferencia de una copia sana (no mutante) del gen defectuoso para restaurar la expresión de la proteína que falta. Hasta ahora, los intentos de terapia génica sólo han dado como resultado mejoras parciales de la audición en modelos de ratones de formas de sordera humana específicas que no incluían anomalías graves en la estructura de las células capilares.
En este contexto, los científicos del Instituto Pasteur, del Inserm, CNRS, Collège de France, de la Universidad Pierre et Marie Curie y de la Universidad Clermont Auvergne han logrado restaurar la audición y el equilibrio en un modelo murino del síndrome USH1G mediante terapia génica.
Con una sola inyección local del gen USH1G justo después del nacimiento, los científicos observaron una restauración de la estructura y la función mecanosensorial de los haces de pelo del oído interno - profundamente dañados antes del nacimiento -, dando como resultado una recuperación parcial a largo plazo de la audición y completa recuperación de la función vestibular en estos ratones.
Estos resultados inesperadamente establecen que los defectos del oído interno debido a anomalías morfogenéticas mayores del haz de pelo pueden revertirse incluso después del nacimiento, con una eficacia duradera, mediante terapia génica.
Los científicos inyectaron el gen USH1G en el oído interno utilizando el inocuo virus AAV8, que les permitió dirigirse específicamente a las células ciliadas. La expresión del gen terapéutico se detectó 48 horas después de la inyección.
El equipo demostró que una sola inyección para restaurar la producción y localización de la proteína que falta en las células ciliadas mejoró con éxito las funciones de la audición y el equilibrio en los ratones jóvenes. Estos hallazgos sugieren que la proteína terapéutica fue capaz de interactuar normalmente con sus socios de unión entre el complejo molecular USH1 (las proteínas cadherina 23, protocadherina 15, miosina VIIA y armonina), como se requiere para que el aparato de transducción mecanoeléctrico del haz de cabello funcione correctamente .
Como explica Saaïd Safieddine, Directora de Investigación del CNRS en el Instituto Pasteur y coautora del estudio con la profesora Christine Petit (directora de la Unidad de Genética y Fisiología del Instituto Pasteur), "acabamos de demostrar que es posible corregir parcialmente una forma específica de pérdida auditiva hereditaria acompañada de problemas de equilibrio utilizando la terapia génica local realizada después de la embriogénesis del oído, afectada principalmente por la mutación responsable del trastorno, lo que sugiere que la ventana temporal para el tratamiento eficaz del síndrome USH1 utilizando la terapia génica puede ser mayor de lo inicialmente pensado. "
Este estudio representa un paso significativo hacia el desarrollo de ensayos clínicos en terapia génica para el tratamiento curativo de la sordera hereditaria y la pérdida de equilibrio en seres humanos.
Fuentes: 1 - https://www.pasteur.fr/en/usher-syndrome-gene-therapy-restores-hearing-and-balance, 2- https://www.news-medical.net/news/20170922/Researchers-use-gene-therapy-to-restore-hearing-and-balance-in-mouse-model-of-Usher-syndrome.aspx, Publicado: Sáb/23/sept/2017
