El grupo de Otología y Otoneurología (CTS495) desarrolla su actividad en el Centro de Genómica e Investigación Oncológica (Genyo) y el Hospital Universitario de Granada. Su línea de investigación esta centrada en las bases moleculares de los trastornos vestibulares, y más concretamente en descifrar la arquitectura genética de la enfermedad de Meniere.
La enfermedad de Meniere (EM) es un trastorno poco frecuente del oído interno caracterizado por episodios de vértigo recurrente, acúfenos e hipoacusia neurosensorial progresiva. Los síntomas se atribuyen a una acumulación de endolinfa en el oído interno que afecta la cóclea y los órganos vestibulares.
Estudios epidemiológicos demuestran que existe una susceptibilidad genética para desarrollar EM en la población de descendencia europea, que presenta agregación familiar. La enfermedad se asocia con migraña y algunas enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante o psoriasis.
La EM familiar es una enfermedad rara, cuya prevalencia estimada en España es de 5-7 casos/100.000 individuos. La mayoría de las familias presentan una herencia autosómica dominante con penetrancia incompleta, habiendo identificado variantes raras en los genes DTNA, FAM136A y PRCKB en casos familiares (Requena et al, 2015; Martín-Sierra et al, 2016a).
En nuestro estudio, publicado en European of Journal of Human Genetics (Martín-Sierra et al, 2016b), hemos secuenciado el exoma en dos familias con EM sin migraña, con el fin de identificar variantes nuevas e investigar los mecanismos propios de la enfermedad.
Para ello, hemos realizado una caracterización detallada del fenotipo auditivo y vestibular en estas dos familias. La enfermedad presenta algunas variaciones fenotípicas entre los individuos de estas familias, demostrando heterogeneidad clínica intrafamiliar.
El fenotipo presenta un patrón común de vértigo episódico, hipoacusia neurosensorial (HSN) de inicio en frecuencias bajas y medias con acúfenos que evoluciona a HNS bilateral y diacrónica (la enfermedad comienza por un oído y años después se afecta el oído contralateral). Sin embargo, algunos individuos presentan HSN pantonal y asimétrica desde el inicio, y otros EM diferida (HNS aislada y el trastorno vestibular tarda mucho más tiempo en aparecer).
Se ha observado igualmente cómo la progresión de la hipoacusia varía en los diferentes casos dentro de la misma familia. Esta variabilidad fenotípica sugiere que deben existir factores epigenéticos u otros genes modificadores que expliquen la penetrancia incompleta, así como la expresividad variable.
El estudio nos ha permitido identificar dos variantes raras en los genes SEMA3D y DPT que apoyan la hipótesis de la heterogeneidad genética en la EM familiar. Estos genes codifican proteínas que actúan como señales extracelulares. Por un lado, una variante en el gen SEMA3D, una semaforina, que codifica para una proteína de guía axonal, y relacionada con receptores transmembrana y señalización para la unión de integrinas en la matriz extracelular. La variante se ha encontrado en el dominio PSI de SEMA3D. Este dominio se encuentra en diferentes receptores extracelulares como plexinas e integrinas, y otras semaforinas.
Por otro lado, en la segunda familia hemos identificado una variante que afecta al gen que codifica para la dermapontina (DPT). La dermapontina es una proteína de la matriz extracelular que interacciona con las integrinas de la superficie celular y proteoglicanos como el dermatan-sulfato.
Esta variante ha sido localizada en un motivo bastante repetido en DPT y altamente conservado que está implicado en la formación de la estructura secundaria de la proteína. Aunque nunca antes se haya demostrado su relevancia biológica, es posible que esta variante suponga cierta importancia en la funcionabilidad e integridad de la proteína.
En conclusión se muestra cómo el fenotipo observado en estas familias refleja la expresividad variable de la EM y su heterogeneidad genética. Por tanto, mas que una sola enfermedad, estaríamos ante un síndrome clínico con síntomas auditivos y vestibulares, que estaría causado por variantes genéticas diferentes en cada familia.
El diagnóstico genético de la EM va a resultar clave para desarrollar un abordaje terapéutico personalizado en cada caso. Las variantes halladas en los genes SEMA3D y DPT añaden dos piezas más a la arquitectura genética de este grupo de enfermedades raras, pero aun estamos lejos de entender su papel funcional en el desarrollo del fenotipo.
Referencias
Requena T, et al. Identification of two novel mutations in FAM136A and DTNA genes in autosomal-dominant familial Meniere’s disease. Hum Mol Genet. 2015 Feb 15;24(4):1119-26. doi: 10.1093/hmg/ddu524
Martín-Sierra C, et al. A novel missense variant in PRKCB segregates low-frequency hearing loss in an autosomal dominant family with Meniere’s disease. Hum Mol Genet . 2016 Jun 21. Doi: 10.1093/hmg/ddw183
Martín-Sierra C, et al. Variable expressivity and genetic heterogeneity involving DPT and SEMA3D genes in autosomal dominant familial Meniere’s disease. Eur J Hum Gen . 2016 Nov 23:1–8. http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2016.154
Fuente: http://revistageneticamedica.com, publicado el 10 de diciembre 2016
